同济大医院兼同济大学医学院肿瘤研究所周彩存教授
一
皮疹
皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。皮疹的严重程度划分为三级：轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。出现皮疹如何处理？首先要注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF50）。另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法和/或更改剂量。对于轻度皮疹，一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估（可由专业人士或患者自己进行），若情况恶化或无明显改善，则进入下一步。对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。二
腹泻
腹泻一般在服药两到三周后会出现症状，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，属于1级腹泻。但也有一部分人会出现2级甚至3级的腹泻，对患者生活造成了严重的影响。1级腹泻：每日大编次数增加低于4次。2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，失禁，需住院治疗，日常活动受限。处理策略
清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。
首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg,维持剂量2mg，直到腹泻停止。
对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。
三
肝损伤
很多患者服用吉非替尼之后会出现严重的肝功能损伤，尤其是CYP2D6PM型和CYP3A5PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼会显著增加肝*性的发生率。部分患者甚至会出现*疸性肝炎、*疸型肝萎缩，严重时可致患者死亡。因此患者在服用EGFRTKI时要密切注意肝功能的监测。如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝硬化等疾病，选用吉非替尼时应警惕。使用EGFR-TKI靶向药时，常规推荐：用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史患者，谨慎选用吉非替尼。
避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物。
密切监测：肝损伤可发生于TKI治疗后7天-6个月内。用药后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开始每月检查一次肝功能。
保肝、糖皮质激素、营养支持等。
四
口腔黏膜炎
口腔黏膜炎发生率较高，严重时会影响患者进食，带来很大精神痛苦。口腔黏膜炎分级：1级：几乎无症状或症状较轻2级：疼痛可耐受，不影响进食3级：严重疼痛，影响进食处理策略
1级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。
2级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。每日口服红霉素-mg或米诺环素50mg。无需减量。
3级患者，停药2-4周，降至2级可继续用药，如无改善，停药。每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素-mg或米诺环素50mg。
五
口腔炎或黏膜炎的治疗
1级：维持原剂量，根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次。2级：维持原剂量。根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次，口服红霉素每日-mg，或口服米诺环素每日50mg。3级：EGFR-TKI暂停使用2-4周。降至2级或2级以下时，根据医师的判断重新开始EGFR-TKI治疗，如果*性未加重，则增加剂量。如果2-4周无改善，停用EGFR-TKI。每日使用氟倍他索软膏2-3次，每日口服红霉素mg或米诺环素mg。六
甲沟炎
由于炎症细胞释放炎症因子，诱导白细胞积聚，蛋白酶类物质大量释放，角质化细胞大量凋亡，细胞在真皮层下蓄积，最终形成甲沟炎。甲沟炎发生率相对较低，发生时间也较延后，发生后会引起患者疼痛，影响行走及手指活动。轻度的无需治疗，重度的可局部使用抗生素。七
间质性肺炎
间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI治疗后3-7周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。
危险因素：老年患者、WHOPS≥2、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者。
处理对策：
停用治病药物（EGFR-TKI）
支持治疗
吸氧
使用糖皮质激素进行经验性治疗：
甲强龙起始剂量通常为-mg/d（2-5mg/kg/d），分2-4次静脉给药，3-7天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙0-mg/d（20-30mg/kg），分2-4次静脉给药，3天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松40-60mg/d（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d，低剂量维持至少一年以上。目前，除了肝*性可通过CYP2D6、CYP3A5PM突变筛查预测吉非替尼肝*性，EGFR-TKI类药物的其他副反应尚无法预测。路漫漫其修远，寻找EGFRTKI类靶向药的精准预测分子，还需要更多的临床研究加以验证。02切勿随意用靶向药物！随着肺癌治疗各类方法的探索，肿瘤诊疗出现了较多不规范现象。医院王长利教授称，临床工作者应该依据研究数据开展相应工作，如对Ⅰ期患者主张手术为主，年老体弱无法承受外科治疗者，可以用放射治疗，不可一开始就用靶向药物。他强调，早期肺癌是局部病变，首选外科治疗，不能手术者选择放疗是最恰当的。靶向药物平均耐药时间是十几个月，目前证据只支持用于晚期有基因突变的患者，如果因无法手术就给早期患者使用，可能使存活期更短，对患者得不偿失。这说明规范诊断的重要性，即入院后患者只诊断为肺癌远远不够，必须要有第一诊断，即病理诊断、分期诊断，根据分期采用不同治疗办法。Ⅰ期患者选择手术或放疗；
Ⅱ期患者也以手术治疗为主；
Ⅲa期患者中，可以选择手术、放疗或其他治疗方式，具体方案最好经多学科讨论；
Ⅲb或Ⅳ期患者，更适合综合治疗。
第一诊断后，如果是晚期患者，要尽可能让其做基因检测，且只检测一个基因可能不够，甚至需要明确多个基因突变情况，最终决定治疗方案。这也是所谓的精准治疗，即找对靶点找准治疗方向，不能单靠个人经验。当然，现实世界总有例外，他表示，如受各方面因素限制只能“摸着石头过河”，可以尝试一些药物或方法，但也是短期尝试，最好不要超过1个月。责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
扫描