系统性硬化病(SSc)曾称硬皮病(scleroderma)、进行性系统性硬化,是一种原因不明,临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征,也可影响内脏(心、肺和消化道等器官)的全身性疾病。
流行病学
本病呈世界性分布。患病率50~/万人口,发病率每年2.3-22.8/万。发病高峰年龄30~50岁;儿童相对少见,女性多见,男女比例1:3~14。
病因和发病机制
(一)病因
一般认为与遗传易感性和环境因素等多因素有关。
1.遗传尚不肯定。有研究显示与HLA-I类基因相关,如HLA-DR1、DR2、DR3、DR5、DR8、DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是与HLA-DR1相关性明显。
2.环境因素目前已经明确,一些化学物质，如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂环氧树脂.L-色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。该病在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高,这些都提示SSe的病因中,环境因素占有很重要地位。
3.性别本病育龄妇女发病率明显高于男性,故雌激素与本病发病可能有关。
4.免疫异常SSc存在广泛的免疫异常。移植物抗宿主病可诱发硬皮样改变,提示与免疫异常有关。近年的研究发现,提示病*抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生,因此可能与感染有关。
可见,本病可能是在遗传基础上反复慢性感染导致自身免疫性疾病,最后引起的结缔组织代谢及血管异常。
(二)发病机制
尚不清楚。目前认为是由于免疫系统功能失调,激活、分泌多种自身抗体细胞因子等引起血管内皮细胞损伤和活化,进而刺激成纤维细胞合成胶原的功能异常,导致血管壁和组织的纤维化。
病理
受累组织广泛的血管病变、胶原增殖、纤维化，是本病的病理特点。①血管病变主要见于小动脉、微细动脉和毛细血管。由于血管壁内皮细胞和成纤维细胞增生,以致血管腔狭窄,血流淤滞,至晚期指(趾)血管数量明显减少。皮肤早期可见真皮层胶原纤维水肿与增生,有淋巴细胞、单核或(和)巨噬细胞、浆细胞和朗汉斯细胞散在浸润。②随着病情进展,水肿消退,胶原纤维明显增多,有许多突起伸人皮下组织使之与皮肤紧密粘连,表皮变薄,附件萎缩,小动脉玻璃样化。③心脏可见心肌纤维变性和间质纤维化,血管周围尤为明显。纤维化累及传导系统可引起房室传导障碍和心律失常。可见冠状动脉小血管壁增厚和心包纤维素样渗出。④肾损害表现为肾人球小动脉和叶间动脉内皮细胞增生以及血管壁的纤维性坏死,以致肾皮质缺血坏死。肾小球也可有病变。
临床表现
(一)早期表现
起病隐匿。约80%的患者首发症状为雷诺现象，可先于本病的其他表现(如关节炎、内脏受累)几个月甚至15年(大部分5年内)出现。
(二)皮肤
为本病标志性特点,呈对称性。一般先见于手指及面部,然后向躯干蔓延,下肢较少受累。典型皮肤病变-般经过三个时期:①肿胀期:皮肤病变呈非可凹性肿胀,有些患者可有皮肤红斑、皮肤瘙痒,手指肿胀像香肠一样,活动不灵活,手背肿胀,逐渐波及前臂。②硬化期:皮肤逐渐变厚、发硬,手指像被皮革裹住,皮肤不易被提起,两手不能握紧拳头。面部皮肤受损造成正常面纹消失,使面容刻板、鼻尖变小.鼻翼萎缩变软,嘴唇变薄、内收,口周有皱褶,张口度变小，称“面具脸”,为本病特征性表现之一。③萎缩期:经5~10年后进人萎缩期。皮肤萎缩,变得光滑但显得很薄,紧紧贴在皮下的骨面上,关节屈曲挛缩不能伸直,还可出现皮肤溃疡,不易愈合。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失,头发毛囊处没有色素,形成黑白相间改变称“椒盐征”,也可有毛细血管扩张,皮下组织钙化。指端由于缺血导致指垫组织丧失,出现下陷、溃疡、癜痕,指骨溶解吸收。
(三)关节、肌肉
60%~80%的病例关节周围肌腱、筋膜、皮肤纤维化可引起关节疼痛。关节炎少见，只有少数病例出现侵蚀性关节炎。腕腱鞘纤维性增厚可表现为腕管综合征。晚期由于皮肤和腱鞘纤维化，发生挛缩而使关节僵直固定在畸形位置,关节屈曲处皮肤可发生溃疡。主要见于指间关节,但大关节也可发生。皮肤严重受累者常有肌无力,为失用性肌萎缩或累及肌肉,后者有以下两种类型:-为无或仅轻度肌酶升高,病理表现为肌纤维被纤维组织代替而无炎症细胞浸润;另一种则为典型多发性肌炎表现。
(四)胃肠道
约70%的患者出现消化道异常。食管受累最常见,表现为吞咽食物后有发噎感,以及烧心感夜间胸骨后痛,这些均为食管下段功能失调、括约肌受损所致。反流性食管炎还可引起狭窄。胃部和肠道可出现毛细血管扩张,引起消化道出血。胃部扩张的黏膜下毛细血管在内镜下呈宽条带,被称为“西瓜胃”。十二指肠与空肠、结肠均可受累,因全胃肠低动力症,使蠕动缓慢、肠道扩张,肠道憩室,肠内容物淤滞,有利于细菌繁殖，导致吸收不良综合征。偶有憩室穿孔而出现急腹症,以及肛门括约肌受损而引起大便失禁。
(五)肺病
2/3以上的患者有肺部受累,是本病最主要的死亡原因。早期多数没有症状。最早出现的症状为活动后气短。最常见的肺部病变为肺间质纤维化,导致肺功能下降以至通气障碍。另一较为多见的病变是肺动脉高压,是由于肺动脉和微动脉内膜纤维化和中膜肥厚导致狭窄和闭塞造成。最终进展为右心衰竭。其预后非常差,平均生存期不到2年。肺间质纤维化多见于弥散型,而肺动脉高压则多见于CREST综合征中。
(六)心脏
包括心包心肌、心传导系统病变,与心肌纤维化有关。最常见为缓慢发展的无症状心包积液,发生率约为16%~40%。心肌受损多见于弥漫皮肤型,表现为呼吸困难、心悸、心前区痛等。还可见不同程度的传导阻滯和心律失常。临床心肌炎和心包填塞不多见。有心肌病变者预后差。
(七)肾
肾脏损害提示预后不佳,应引起早期重视。多见于弥漫型的早期(起病4年内)。表现为蛋白尿、镜下血尿高血压、内生肌酐清除率下降等。有时可突然出现急进性恶性高血压和(或)急性肾衰竭。上述两种情况均称为硬皮病肾危象(renalcrisis),也是本病的主要死亡原因。
(八)其他
本病常伴眼干和(或)口干症状。神经系统受累多见于局限型,包括三叉神经痛、腕管综合征周围神经病等。本病与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎密切相关。约半数出现抗甲状腺抗体,可伴甲状腺功能低下及甲状腺纤维化。
分型
SSc根据皮肤受累情况,可分为四种亚型。
(一)弥漫皮肤型SSc
特点为皮肤纤维化除累及肢体远端和近端、面部和颈部外,尚累及胸部和腹部皮肤。本型病情进展快,预后较差,10年生存率50%左右。多伴有内脏病变。抗Scl-70抗体阳性率高,抗着丝点抗体(ACA)少见。
(二)局限皮肤型SSc
特点为皮肤病变局限于肘(膝)的远端,可有颜面和颈部受累。该型进展慢。CREST综合征为本病的一种特殊类型,ACA阳性率高,表现为软组织钙化、雷诺现象、食管运动功能障、硬指及毛细血管扩张。
(三)无硬化病的SSc
具有SSc的雷诺现象特征性的内脏器官表现和血清学异常,但临床无皮肤硬化的表现。
(四)硬皮病重叠综合征
上述三种情况中的任意一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现。
实验室检查及影像学
血沉正常或轻度升高，可有免疫球蛋白增高,90%以上ANA阳性。抗拓扑异构酶I(Scl-70)抗体是本病的特异性抗体,见于20%~56%的病例。ACA阳性多见于局限型，尤其在CREST综合征较多见。抗Scl-70阳性者较阴性者肺间质纤维化多见。抗核仁抗体阳性率约30%~40%,包括抗RNA聚合酶I/I抗体、抗PM-Scl等。抗RNP、抗SSA抗体亦时有出现,但抗dsDNA抗体阳性少见。
食管受累者吞钡透视可见食管蠕动减弱、消失,以至整个食管扩张或僵硬。肺间质纤维化的患者常规胸片显示蜂窝状变化,高分辨CT对早期病变最为敏感。无创性超声心动检查可发现早期肺动脉高压。
诊断和鉴别诊断
(一)诊断
根据雷诺现象、皮肤表现、特异性内脏受累以及特异性抗核抗体(抗Scl-70抗体和ACA)等,诊断一般不难。年美国风湿病学会制定的SSc分类诊断标准可供参考。
1.主要指标近端皮肤硬化:对称性手指及掌指(或跖趾关节近端皮肤增厚、紧硬,不易提起。类似皮肤改变可同时累及肢体的全部、颜面、颈部和躯干。
2.次要指标①指端硬化:硬皮改变仅限于手指;②指端凹陷性瘢痕或指垫变薄:由于缺血导致指尖有下陷区,或指垫消失;③双肺底纤维化:标准立位胸片双下肺出现网状条索、结节、密度增加,亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状,并已确定不是由原发于肺部的疾病所致。
具备.上述主要指标或≥2个次要指标者,可诊断为SSc。
(二)鉴别诊断
1.局部硬皮病特点为皮肤界限清楚的斑片状(硬斑病)或条状(线状硬皮病)硬皮改变，主要见于四肢。累及皮肤和深部组织而无内脏和血清学改变。
2.嗜酸性粒细胞性筋膜炎多见于青年人，剧烈活动后发病。表现为四肢皮肤肿胀,綳紧并伴有肌肉压痛、松弛。无雷诺现象,无内脏病变,ANA阴性,血嗜酸性粒细胞增加。皮肤活检也可鉴别。
3.其他内脏损害性疾病SSc有内脏损害者(如消化道呼吸系统等)应与神经性胃无力、原发性肺纤维化遗传性出血性毛细血管扩张症鉴别。
4.其他食用*油或长期接触二氧化硅、聚氯乙烯.L色氨酸等可发生硬皮样综合征。
治疗
本病尚无特效药物。早期治疗的目的在于阻止新的皮肤和脏器受累,而晚期治疗的目的在于改善已有的症状。应注意治疗的个体化。
1.雷诺现象的治疗戒烟,手足保暖。
2.糖皮质激素可减轻早期或急性期皮肤水肿,但不能阻止皮肤的纤维化。对炎性肌病、间质性肺部疾病的炎症期有一定疗效;糖皮质激素与SSc肾危象的风险增加有关,应用时需仔细监测血压和肾功能。
3.免疫抑制剂主要用于合并脏器受累时。常用的有环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,有报道甲氨蝶呤可改善早期弥漫型SSc的皮肤硬化，与糖皮质激素合并应用,常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。
4.传统的抗纤维化治疗有D-青霉胺,早期使用可能减轻硬皮、减少肾受累和肺间质纤维化。目前对其疗效还有质疑。其他如秋水仙碱、γ干扰素等为试验性治疗。
5.肺间质纤维化早期可用糖皮质激素以抑制局部免疫反应,同时静脉用药或口服环磷酰胺,连续2年,可能有助于改善肺功能和肺间质病变。
6.合并有肺动脉高压的一般治疗包括氧疗、利尿剂和强心剂以及抗凝。血管扩张剂有钙通道阻滯剂、前列环素及其类似物、内皮素-1受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂等。内皮素-1受体拮抗剂被推荐用于治疗SSc相关的肺动脉高压，是治疗心功能I~IV级肺动脉高压首选治疗。
7.肾危象用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗可能有效果。肾衰竭可行血液透析或腹膜透析治疗。即使患者已经开始透析治疗,仍应继续使用ACEI。
8.可用抗酸药以保护食管黏膜。对反流性食管炎要少食多餐,餐后取立位或半卧位。可服用质子泵抑制剂降低胃酸。如有吞咽困难、早饱等胃肠道运动功能障碍的表现，可应用促动力药物。营养不良者应积极补充蛋白质、维生素和微量元素。
9.有肌肉、关节疼痛者可给予非甾体抗炎药。有肌炎者需用糖皮质激素,甚至加用免疫抑制药物。
预后
本病病变多,通常呈缓慢发展。局限型预后--般较好。弥漫型(尤其是年长者)由于肺、肾、心脏的损害容易导致死亡，故预后较差。
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