本研究旨在回顾和讨论重症监护病房（ICU）中重症成年患者的抗菌药物，抗真菌药和抗病*药的治疗药物监测（TDM）的可用数据。本研究还提供了有关如何将TDM应用于常规临床实践以改善重症成年患者治疗效果的实用指南。
方法
由认可组织，欧洲重症监护医学学会（ESICM），欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）的药代动力学/药效学和重症患者研究组提名的小组成员进行文献审查和分析治疗药物监测和临床*理学（IATDMCT）和国际抗微生物化学疗法协会（ISAC）。小组成员就是否应在临床上将TDM用于不同的抗生素/类别提出了建议。
结果
TDM指导的剂量已被证明对氨基糖苷类，伏立康唑和利巴韦林具有临床益处。对于ICU中最常见的抗生素和抗真菌药物，已经建立了明确的治疗范围，对于这些药物，危重病人的常规TDM似乎是有功的。对于抗病*药，需要进行研究以确定治疗靶点，并确定抗病*TDM在该患者人群中是否确实有功。小组成员建议对危重患者进行氨基糖苷类，β-内酰胺类抗生素，利奈唑胺，替考拉宁，万古霉素和伏立康唑常规TDM。
结论
尽管TDM应该成为每个ICU中大多数抗菌药物的护理标准，但在常规TDM广泛应用于全球之前，需要解决重要的障碍。尽管有许多治疗创新，但危重患者感染相关的死亡率仍是重要的医疗保健问题。鉴于相应的高感染负担，重症监护病房（ICU）中抗菌药物（抗菌剂，抗真菌药和抗病*药）的消费量是其他病房的十倍，这不足为奇。通过限制耐药性的出现，优化抗微生物剂的使用不仅是最大程度地提高治疗成功率，而且还必须延长这些现有药物的临床寿命。然而，在ICU患者中，优化抗菌治疗的过程（包括频谱和治疗暴露）是一个巨大的挑战，他们经常表现出个体间和个体内药代动力学（PK）的极大差异。因此，由于大多数剂量查找研究仅包括非ICU人群，因此常规抗菌药物可能会给该患者人群带来临床失败的风险。确实，未优化的抗微生物药物剂量可能比其他任何患者群体都更多，通常会导致较低的药物暴露和治疗失败和/或抗微生物药耐药性，或较高的药物暴露，从而导致*性风险增加。
随着对抗菌药物剂量，药代动力学/药效学（PK/PD）暴露与患者预后之间关系的认识的不断发展，现在有了借助治疗药物监测（TDM）个性化危重患者抗菌药物剂量的强大理由。传统上，TDM仅用于最小化具有窄治疗指数的药物（例如氨基糖苷和万古霉素）和具有复杂药代动力学的药物（例如伏立康唑）的*性可能性，并且迄今未将其用于其他抗菌药物。然而，最近导致感染的多药耐药病原体激增，加上抗菌药管道下降，导致需要修改这种方法。抗菌药物的TDM，即使对于那些具有广泛治疗指数的药物，也变得越来越普遍，而TDM为“传统”药物，如氨基糖苷类和糖肽类，是不断正在研究进一步提高。
目前，对TDM如何在抗微生物和患者选择方面施加，采样时间点和浓度监测抗微生物测定法，以及PK/PD目标和方法来调整剂量跨机构显著变化。本立场文件旨在回顾和讨论重症成年患者抗菌药物，抗真菌药和抗病*药物的TDM可用数据。本文还将为如何在日常临床实践中应用抗菌TDM改善危重成年患者的治疗效果提供实用指南。最后，专家小组的目的是推荐重症患者应常规进行TDM的抗菌剂。
方法
委员会组成
成员由包括欧洲重症监护医学学会（ESICM），药代动力学/药效学（PK/PD）和欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）的重症患者研究组在内的认可组织提名。治疗药物监测和临床*理学协会（IATDMCT）和国际抗微生物化学疗法协会（ISAC）。
重症患者的药代动力学和药效动力学问题
药代动力学变化
重症患者是指危及生命并需要在ICU中接受专门护理的患者。由于生命器官功能衰竭（由于急性和/或慢性疾病）或由于与威胁生命的状况相关的外科手术或其他强化治疗的后遗症，此类患者需要强化监测和治疗。严重疾病的特征在于潜在的疾病过程和所需干预措施均引起明显的稳态变化。这些特征深刻影响器官功能，导致在非卧床环境中未遇到的病理生理状态。此外，慢性合并症的存在可进一步加重危重疾病期间常见的病理生理变化。Vd和药物清除率（CL）。
分配量改变
内皮功能障碍在重症患者中很常见，其特征是通过“毛细血管渗漏”扩大了间隙。这与潜在疾病过程的严重程度和全身性炎症程度密切相关。脓*症和严重烧伤是典型的例子。然后，静脉（IV）液体负荷（在ICU中几乎普遍存在的干预措施）进一步加剧了这种情况。对于亲水性抗菌剂（例如阿昔洛韦，氨基糖苷类，β-内酰胺类，达托霉素，氟康唑和糖肽类），这可能导致Vd显着扩大。与低白蛋白血症相关的蛋白质结合的变化也可能会影响抗菌素PK。确实，低蛋白血症是常见的（作为阴性急性期反应物），导致与蛋白质高度结合的抗微生物剂（如头孢曲松，达托霉素，厄他培南，氟氯西林和替考拉宁）的Vd升高。在这些情况下，自由（或未绑定）分数增加，从而导致更大的分布以及潜在的CL。最后，极端的体形和成分（通常是肥胖症）也会影响Vd，尽管任何此类变化的幅度都将取决于抗微生物剂的理化性质（例如分子量，脂质溶解度和电离度）。
药物清除率改变
许多常用的抗菌药物主要通过消除肾脏清除。在这种情况下，危重病会对肾功能产生深远影响，因此对药物CL也有深远影响。危重亚人群（发生率14％至80％）越来越多地注意到增强的肾脏清除率（ARC）。ARC被定义为通过收集8-24小时尿液测得的肌酐清除率增加mL/min/1.73m2，是指肾脏对循环溶质（如代谢废物和药物）的消除作用增强。尽管可能涉及与高动力性高心输出量状态相关的溶质传递增加，并伴有肾小管和/或神经内分泌变化，但潜在的机制尚不确定。识别ARC患者具有挑战性，因为尽管血清肌酐水平正常，但这些患者的肾功能仍可能升高，重要的是，不太可能使用常用的肾小球滤过率数学估算值，例如Cockcroft-Gault和肾病方程式中的改良饮食与尿肌酐清除率数据相比是可靠的。年轻的多发性创伤患者发生风险最高，但是在其他患者类别中也有ARC的描述。此外，ARC的存在与次优血浆抗微生物药浓度有关，尽管对临床结果的影响尚不清楚。
相反，许多重症患者将发展为急性肾损伤，需要使用肾脏替代疗法（RRT）。在急性情况下，最常使用连续静脉技术，其过滤和/或透析的比例可变。分子量，蛋白质结合，亲水性，RRT方式，过滤器孔隙率，表面积，血液流速和总流出率等因素都将影响体外药物处理。考虑到临床实践和病理生理学的异质性，一般而言，抗菌药物的剂量是经验性的，导致患者体内和患者之间药物浓度的显着差异。在这种情况下，RRT的强度和任何残留的天然肾功能可能是确定肾脏药物CL时最重要的变量。
其他体外回路（例如体外膜氧合）也可能导致药物CL改变，这取决于吸附程度和任何并存的肾功能不全。
药效学变化
对于抗菌剂，PD将PK暴露与其杀死或抑制病原体生长的能力联系起来。可以通过将抗菌素的PK暴露与有害病原体的最小抑制浓度（MIC）相关联来描述这种关系。抗菌药物通常具有不同的PK/PD指数，可以将它们归类为：
1.最大药物浓度（Cmax）与MIC的比率（Cmax/MIC）；
2.在给药间隔（fTMIC）内游离药物浓度保持高于MIC的持续时间（T）；
3.24小时内浓度-时间曲线下面积与MIC的比值（AUC0-24/MIC）。
但是，还必须注意，在大多数早期研究中很少测量单个MIC，而是使用诸如MIC50和MIC90之类的参数来描述PK/PD关系。特别是对于抗病*药，已采用除MIC之外的其他措施作为PK/PD指数的分母，例如获得50％最大作用所需的体外浓度（EC50）。这些指数中的分母是一个重要的考虑因素，因为当分母增加时，相应的PK暴露也应增加，以确保仍能达到最佳PK/PD指数。这在ICU中最重要，因为与一般病房相比，至少细菌病原体可能显示出更高的MIC，高达2-4倍。
重要的是，Mouton等人最近的评论强调指出，由于与MIC测定相关的测量不精确且高度可变（在两个方向上以1-2倍的稀释度变化），因此使用单个MIC指导抗菌药剂量可能不合适。因此，单独的MIC测量值仅应视为估计值，而不应视为病原体敏感性的“真实”值。MIC可能根据测定方法，因此重要的是要针对特定MIC方法的目标，如果可以的话，肉汤微稀释（BMD）MIC是首选方法。在TDM的帮助下，任何可能的剂量调整都必须考虑MIC的变化，并应在测定变化，物种鉴定和野生型分布的背景下进行解释。MIC分布的度量（例如流行病学截止值（ECOFF）值）可将细菌分布分为野生型种群和具有低或高表型可检测抗性的种群，这对指导抗菌药剂量更为有用。Mouton等在审查中提出了几种实用的解决方案，以优化患者的抗菌剂量。如果MIC略高于ECOFF，则可以将MIC稀释两倍，以达到给药目的，而如果测得的MIC明显远高于ECOFF和临床耐药性断点，则不应该采用MIC指导疗法。
治疗药物监测的基本原理
抗菌药物应满足TDM潜在益处的某些标准，其中一些标准包括：（a）个体内和/或个体间PK差异很大；（b）与药理反应（临床反应和*性）相关的确定的暴露范围；（c）确定相关的采样时间点；（d）准确，及时的药物分析生物分析方法。
重症患者通常在抗菌药物PK中表现出极大的变异性，这在一定程度上可以通过患者的协变量来解释（例如体重和肾功能）。在患者之间（即个体间变异性）以及患者内部（即个体内PK变异性）都可以观察到无法解释的PK变异性。如果无法解释的个体间PK变异性超过个体内变异性，则基于TDM的剂量调整在临床上可用于抗菌药物。否则，仅应用基于协变量的剂量策略就足够了，就像产品信息和基于诺模图的剂量方法一样。
传统上，抗菌TDM的PK采样是在每个给药间隔结束时进行的，以获取槽状样品（给药间隔中的最低浓度Cmin）。尽管Cmin提供了有关药物CL的一些信息，但Vd的测定需要在给药间隔的早期提供额外的样品。用于估算派生的PK参数（例如AUC）和PK/PD目标（例如fTMIC），建议使用优化的PK采样计划进行无偏且精确的参数估计。有限采样策略（LSS）使用最“信息性”的浓度时间点（通常为1-3个采样时间点）来描述药物的PK，因此相对容易执行，并且可以提供完整药物暴露的准确估算。可以在“有限采样”研究中确定药物的最佳采样时间点，在这些时间点，将使用PK模型和蒙特卡洛模拟来估算或计算这些时间点。然后可以使用这些时间点来预测AUC0-24，因此，这种方法对于那些AUC0-24的抗菌剂是有益的/MIC比是疗效的主要决定因素。例如，尽管通常需要10–15个时间点来计算总AUC的80％，但Alsultan等人证明使用LSS可以将这些时间减少到仅2个时间点（给药后4和6h采样），以估计左氧氟沙星AUC。对于通过连续输注给药的抗菌剂，可以使用给药过程中任何给定时间的样品。
理想情况下，最好在感染部位（例如，肺炎中的上皮液和脑膜炎中的脑脊液）测量抗菌素浓度，因为据认为大多数抗菌素与病原体的相互作用都在这里发生。但是，由于实际的限制，大多数中心已使用血浆浓度作为实际感染部位的浓度替代。重要的是，某些抗菌剂分布不均，血浆浓度并不总是反映感染组织的浓度。
用于测量抗微生物剂浓度的生物分析测定应精确，准确，对特定药物具有高度选择性，而且重要的是应及时使用（例如周转时间8小时，最好是更短的时间或在采样的同一天内）。通过能力验证计划定期进行质量控制的练习建议，以确保试验对常规TDM和病人管理足够的准确度，精密度和特异性。理想情况下，应在生理相关条件下测量游离药物的浓度和报告，但由于实际限制，大多数实验室仅报告总浓度。除此之外，某些药物的暴露目标仅根据总暴露量（例如万古霉素）来定义。
基于TDM的剂量调整可以几种不同的方式执行。虽然仍然比较流行和比较单一药物浓度（例如Cmin）与治疗目标范围的比较，并且此方法最简单，但它是剂量调整最不准确的方法。给药列线图，在另一方面，可以整合与器官功能的措施PK/PD数据（使用肌酐清除描述于例如肾功能），并已证实优于常规抗微生物给药。但是，使用单个剂量诺模图不可能将PK变异性的来源分开并合并1个协变量进行剂量调整（例如，肌酐清除率和重量）。另外，如果不严格遵守预定义的PK采样/给药时间表，则从此类诺模图进行剂量预测将不准确。加药软件的使用克服了这些局限性，并且已证明这些方法优于传统的万古霉素抗菌药，特别是在以下情况下：
首先可以通过使用蒙特卡洛模拟对患者进行个性化设置；
PK变异的来源可以分为个体内变异和个体间变异；
可以在达到稳定状态之前进行PK采样。
通过贝叶斯估计，可以从单个PK样本中估计整个抗菌素PK分布。贝叶斯估计是当一个最佳采样时间被选择，以提供关于在所述患者药物的PK特性和合适的群体PK模型中的目标人群匹配以用作贝叶斯先验模型。初次TDM后，建议重复TDM（大多数药物在1-2天之内）以确认已经达到治疗性暴露，如果担心PK有显着变化（例如肠吸收，肾功能），则应再次重复。
以下各节介绍与各种抗菌剂类别有关的特定TDM数据。我们强烈建议读者将以下各节中提供的信息与表格中提供的数据结合使用表1-5中提出的建议，针对在危重患者中如何针对特定的抗微生物/抗微生物类别进行TDM提出了具体建议。
抗菌药
氨基糖苷
药代动力学
氨基糖苷是亲水的，具有低的Vd和CL，其与肾小球滤过率成正比。在重症患者中已广泛描述了显着的Vd和CL改变。
药效学
氨基糖苷类表明“依赖于浓度的”杀菌活性，这是最佳的，当Cmax是≥8-10×MIC。但是，最近的数据表明，AUC0-24/MIC比可能是更好的活性预测指标，并且更适合于判断氨基糖苷类药物延长间隔给药的靶标达成情况。几天内高Cmin和AUC暴露与耳*性和肾*性有关。
重症患者用药
革兰氏阴性感染患者应使用高剂量，延长间隔的剂量。最近的数据表明比标准更高氨基糖苷类给药方案可能需要用于危重病人。
重症患者的TDM
小组建议在危重病人中使用氨基糖苷类药物时应常规进行TDM。
基于AUC的监测至少收集两个时间点，再结合贝叶斯剂量适应性，可以最好地预测氨基糖苷的剂量需求。TDM指导的贝叶斯剂量适应性给药可缩短住院时间，并减少接受庆大霉素治疗革兰氏阴性菌感染的患者的肾*性。
生物分析
商业化的免疫测定可用于丁胺卡那霉素，庆大霉素和妥布霉素TDM。对于其他氨基糖苷类（例如卡那霉素和吡唑米星），需要建立改进的免疫测定或色谱测定。
β-内酰胺类抗菌剂
药代动力学
β-内酰胺类抗菌剂通常是亲水性的，具有较低的Vd且主要通过消除肾脏清除。大多数β-内酰胺具有中等（30-70％）至低（30％）的蛋白质结合度。显着的Vd和CL改变很常见，并且这些PK改变可能导致β-内酰胺浓度不足，尤其是在危重疾病的早期。低白蛋白血症与高蛋白结合的β-内酰胺（例如头孢曲松，厄他培南和半合成青霉素，如氟氯西林，奥沙西林和替莫西林）的游离分数（非蛋白质结合）增加和未结合浓度低有关给药间隔。
药效学
与最佳β-内酰胺活性相关的PK/PD指数是％fTMIC（40–70％）。重症患者的数据表明，患者可能受益于较长的（例如，％的fTMIC）和更高（例如2-5×MIC）的β-内酰胺的暴露比之前描述的那些。尽管β-内酰胺类药物通常具有较宽的治疗指数，但高暴露量与神经*性有关。尽管骨髓抑制是β-内酰胺类的众所周知的*性，但迄今为止尚未确定*性阈值。
重症患者用药
初始负荷剂量（LD）继之以长时间的β-内酰胺输注（连续或延长输注），可最大程度地实现PK/PD目标的实现，并可能改善危重患者的临床结局。
重症患者的TDM
小组建议在危重病人中使用β-内酰胺类抗生素时应常规进行TDM。
在过去的十年中，越来越多的人报道了更积极的β-内酰胺给药的附带损害，以解释药物PK的改变，即过度的药物暴露，尽管这种报道可能仍未报道。在危重病人的β-内酰胺抗生素的TDM因此，变得越来越普遍，以优化给药同时最小化*性的可能性。尽管计量软件的使用甚至可以实现更早的采样和剂量优化，但稳态下的Cmin样品已被广泛使用。
生物分析
几种具有紫外检测功能的高效液相色谱（HPLC-UV）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析已应用于β-内酰胺TDM。
复方新诺明
药代动力学
复方新诺明由磺胺甲恶唑和甲氧苄啶按5：1的比例组成。两种药物主要通过肾脏消除清除，并与血浆蛋白适度结合。虽然危重病对其PK的影响已经很少报道，显著PK变异已经观察到，在以前的研究复方新诺明的体重计算的剂量。
药效学
Cmax和fAUC0-24/MIC比与最佳磺胺甲恶唑/甲氧苄啶活性相关。较高的剂量和暴露量可能会增加发生诸如高钾血症和代谢性酸中*等不良事件的可能性。
重症患者用药
没有足够的临床数据支持改变重症患者的复方新诺明剂量以达到最大疗效。基于病原体的基于体重的给药是合适的。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不建议对危重患者使用常规的磺胺甲恶唑（co-trimoxazole的代表药物）TDM。
达托霉素
药代动力学
达托霉素显示出较低的Vd，并且主要通过肾脏消除而清除。Vd和CL改变很常见，导致药物暴露量低。它是一种高度蛋白结合的药物（92-94％），重症患者的游离分数增加。
药效学
AUC0-24/MIC≥mg/L已被证明对重症患者达托霉素的疗效。最近，Cmin3.2mg/L与各种革兰氏阳性感染住院患者的不良临床预后有关。Cmin≥24.3毫克/L与肌酸磷酸激酶（CPK）的增加的可能性相关。
重症患者用药
当前数据表明，使用6mg/kg的产品信息剂量可以轻松实现最佳AUC0-24/MIC比，但仅适用于MIC为0.1mg/L的病原体。随着增加的MIC，更高的剂量（10-12毫克/公斤/天）可能需要实现这些目标。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者使用常规达托霉素TDM。
达托霉素充满变数和不可预知的PK，几个中心已经完成TDM和报告他们的临床经验。先前的工作已经旨在用于Cmin?24mg/L的在稳定状态。通过LSS进行基于AUC的监测，也可用于指导达托霉素的给药，以达到≥的AUC0-24/MIC比。
生物分析
达托霉素TDM的HPLC-UV和LC-MS/MS测定方法已经发表。
氟喹诺酮类
药代动力学
除左氧氟沙星外，氟喹诺酮类药物具有中等的亲脂性，Vd通常不受重症疾病的影响。大多数氟喹诺酮类药物具有中等至低程度的蛋白质结合，并且其中的一些会通过肾脏消除而至少在一定程度上被清除。
药效学
氟喹诺酮类药物表现出“浓度依赖性”的杀菌活性，而AUC0-24/MIC比最能预测临床疗效。AUC0-24/MIC比值为25-30可能足以对抗革兰氏阳性菌，但对革兰氏阴性菌则需要更高的数值（≥）。一些研究还表明，-的比率可能会抑制对革兰氏阴性菌的耐药性。尽管氟喹诺酮类药物相关癫痫发作的报告越来越多，但尚未确定*性阈值，因果关系也存在争议。
重症患者用药
重症患者应考虑采用最大AUC0-24/MIC（例如具有较高维持剂量的LD）的喹诺酮剂量方案。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不建议对重症患者使用常规的氟喹诺酮类TDM。
考虑到重症患者的个体间PK变异性和对喹诺酮类药物产生耐药性的高可能性，TDM可能有用，特别是在病原体的MIC接近易感性断点的情况下。
生物分析
已经针对氟喹诺酮类TDM进行了HPLC和LC-MS/MS分析。
糖肽
替考拉宁
药代动力学
Teicoplanin具有亲水性，Vd为0.7–1.4L/kg，主要通过肾脏消除而清除。它有一个长清除半衰期（t?）由于其高的血浆蛋白结合（≥90％）。在危重患者中替考拉宁暴露的变异性很明显。
药效学
Cmin≥10-20mg/L已与简单感染有利的临床响应相关联，但较高浓度（≥20-30mg/L）被主张严重葡萄球菌感染，包括心内膜炎和骨髓炎。但是，支持这些较高浓度的临床数据很少。更近的数据表明AUC0-24/MIC比（≥）可以更好地预测替考拉宁活性严重耐甲氧西林金*色葡萄球菌（MRSA）感染未发表的研究报告称，Cmin≥60mg/L会增加肾*性的可能性。
重症患者用药
替考拉宁具有长t?（H）配合使用LD必要的，以减少到达治疗暴露的时间。
重症患者的TDM
小组建议在危重病人中使用替考拉宁时应常规进行TDM。
生物分析
替考拉宁TDM已发表了HPLC-UV，LC-MS/MS和免疫分析方法。
万古霉素
药代动力学
万古霉素具有亲水性，显示出较低的Vd且主要通过肾脏消除而清除。危重病会改变万古霉素的Vd和CL，从而导致药物暴露量低和低。
药效学
对于金*色葡萄球菌感染，建议AUC0-24/MIC比≥，而对于感染性休克的重症患者，则建议使用更高的暴露剂量。长期（≥7天）和万古霉素暴露与肾*性有关。
重症患者用药
万古霉素治疗MIC1mg/L时，要安全地达到AUC0-24/MIC的最佳比例是极具挑战性的。对于没有肾功能不全的危重患者，应考虑LD为25–30mg/kg，随后每8–12小时15–20mg/kg。连续输注万古霉素已具有较低肾*性风险相关，但临床优势尚未被证实比间歇给药。然而，出于实用原因和TDM的简便性，有时首选连续性万古霉素输注，并且在一些中心越来越多地使用。
重症患者的TDM
小组建议在危重患者中使用万古霉素时应常规进行TDM。
监测MIC≤?1mg/L病原体的Cmin（间断输注15-20mg/L）或平均稳态浓度（Css，连续输注20-25mg/L）已被广泛用作AUC0-24/MIC靶点的替代物。然而，目前的数据表明，Cmin并不是AUC0-24的替代物，可能会低估实际的万古霉素暴露量。基于AUC的Bayesian剂量适应性监测可能是指导危重病人万古霉素治疗的更好工具。尽管目前万古霉素的AUC0–24/MIC目标始终近似为?≥?，但该指数来自BMDMIC，与此等效的E检验可能仅为。
生物分析
万古霉素TDM的免疫测定法可商购。
利奈唑胺
药代动力学
利奈唑胺具有中等的亲脂性，其Vd接近人体总水量，主要通过非肾脏清除而清除，并且患者内和患者之间的PK差异很大，从而导致利奈唑胺暴露量可变。
药效学
在％TMIC≥85％和AUC0-24/MIC比为80-的情况下证明了最大功效。利奈唑胺诱导的血小板减少症的报道在Cmin和AUC0-24分别大于7-10和-。
重症患者用药
危重病患者可受益于较高的利奈唑胺剂量和/或改变给药方式（如前负荷给药方案和持续输注），尽管这些方法应得到TDM的支持（如可用）。可能需要高于标准利奈唑胺剂量的患者亚组包括肥胖患者、急性呼吸窘迫综合征患者和ARC患者，以及感染MIC≥2mg/L病原体的患者。
重症患者的TDM
小组建议在危重病人中使用利奈唑胺时应常规进行TDM。
使用流行病学MIC分布，Cmin目标值2mg/L与AUC0-24/MIC比率≥80有很好的相关性。因此，建议将利奈唑胺Cmin维持在2至7mg/L之间，以使药物最佳暴露，同时将血液学*性降至最低。或者，可以使用通过LSS的TDM。
生物分析
HPLC-UV，LC-MS/MS和免疫测定法已经发表，但是这些测定法目前很少用于常规TDM。
粘菌素
药代动力学
粘菌素作为前药大肠菌素甲磺酸盐（CMS）进行肠胃外给药。CMS和粘菌素显示出较低的Vd，并且具有混合消除途径。重症患者的粘菌素的Vd和CL可能会改变，可能影响粘菌素的暴露。据报道，重症患者的粘菌素蛋白结合率为59–74％，且与浓度有关。
药效学
粘菌素表现出“浓度依赖性”的杀菌活性，体外和体内数据均表明，游离AUC0-24/MIC（fAUC0-24/MIC）比最能预测其活性。fAUC0-24/MIC比分别为10.9-13.7和3.5-9.0被描述为分别对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌具有最佳杀灭作用。长时间的高暴露与神经*性和肾*性有关。甲Cmin2.4mg/L的增加粘菌素诱导的肾*性。
重症患者用药
建议采用LD来弥补危重患者的Vd增大，该CMS给药方案也适合于肾功能。从前药到活性化合物的转化的可变性，尤其是在患有ARC的患者中，使该患者组的给药具有很高的挑战性，因此，关于大肠菌素给药的领先研究定义了所有肌酐清除率值90ml/min的单剂量。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者进行常规粘菌素TDM。
如果进行TDM，黏菌素的治疗指数异常狭窄，由于CMS正在向黏菌素转化，建议在CMS浓度和转化率最低时采集Cmin样本（即在下一次给药或Cmin监测前采集样本），这些样品应该立即处理。有研究表明，平均稳态浓度（Css）为2mg/L可预测结肠杆菌素的疗效，同时限制肾*性的可能性。对于MIC为?≤?2mg/L的病原体，目标浓度应达到?。由于大肠杆菌素的浓度相对恒定，在稳态下几乎没有波动，因此该目标浓度也可用于Cmin的监测。然而，这个目标浓度与临床结果无关。
生物分析
用于粘菌素TDM的具有荧光检测（HPLC-FL）和LC-MS/MS分析的高效液相色谱仪已经发布。
多粘菌素B
药代动力学
多粘菌素B表现为低Vd，主要通过非肾脏清除清除。在危重病患者中，蛋白质结合率高且变化很大，据报道为58–98.4%。虽然多粘菌素B的PK与黏菌素相比相对有利，但目前的产品信息剂量建议可能会导致危重患者的次优药物暴露。
药效学
多粘菌素B表现出“浓度依赖”的杀伤特性，体外和体内数据均表明，fAUC0–24/MIC比值最能预测其活性。fAUC0–24/MIC比值为3.7–28.0与肺炎克雷伯菌的杀灭相关性最好，这些指数与针对大肠杆菌素对抗铜绿假单胞菌和鲍曼氏杆菌的报告指数一致（3.5–13.9）。已提出mgh/L的稳态AUC0–24作为肾*性阈值。
危重病人的剂量
目前的数据表明，最低致死量为2.5mg/kg，随后是1.5-2.5mg/kg/天（分两次给药），可能适合于MIC为1mg/L的病原体。更高的每日剂量（最多3mg/kg/天），然后是LD，应考虑MIC为1–2mg/L的病原体。虽然普遍认为静脉注射多粘菌素B最好按总体重给药，但新出现的数据对这种方法提出了质疑。
危重病人的TDM
专家组既不建议也不鼓励在危重病人中使用常规多粘菌素B-TDM。
多粘菌素B的治疗指数极为狭窄，基于AUC的TDM（50–mgh/L），至少收集一个样本（治疗开始后12–24小时的浓度），结合贝叶斯剂量适应性，建议优化危重病患者的多粘菌素B剂量。
生物分析测定
已发布Polyxin-MYTDM的LC-MS分析。
抗真菌药
棘白菌素
药代动力学
棘白菌素抗真菌剂包括阿尼芬净，卡泊芬净和米卡芬净，它们仅可用于肠胃外使用。棘白菌素具有较高的血浆蛋白结合率（≥97–99％）。与健康志愿者相比，危重患者的暴露水平通常较低，且变化较大，但由于这些研究中病例混合不均且样本量较小，因此其临床意义尚不清楚。
药效学
迄今为止，尚未发现与最佳临床结果和*性发生有关的棘白菌素暴露。但是，米卡芬净对念珠菌的最佳真菌学反应。在AUC0-24/MIC比0的患者中已经观察到。
重症患者用药
尽管棘白菌素被认为在临床上具有可比性，但也存在细微的剂量差异，例如需要一个负荷剂量、代谢途径和药物-药物相互作用。较高的体重可能需要更高的剂量。棘球蛋白暴露可影响严重肝损害患者，尤其是卡泊芬净。在这些患者中观察到低暴露和高暴露。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者使用常规棘白菌素TDM。
生物分析
LC-MS/MS测定方法已经发表，但很少用于常规TDM。
氟康唑
药代动力学
氟康唑可用于肠胃外及口服，从胃肠道吸收良好，并显示线性PK。它具有中等的亲脂性，显示出Vd约为1L/kg，主要通过肾脏消除而清除。在危重患者中已观察到明显的个体间PK变异性。
药效学
患者的念珠菌最大临床效力一直与AUC描述0-24的≥55.2-[MIC比值]。由于剂量可被用作用于氟康唑AUC，剂量为MIC（剂量/MIC）的比率也被用于描述临床结果。较高剂量可能会导致肝*性和癫痫发作。
重症患者用药
LD推荐为12mg/kgIV，随后维持剂量（MD）为6或12mg/kg/dayIV，以达到低（AUC0-24/MIC比25）或高（AUC0-24肾功能正常的危重患者中，/MIC比分别为）PK/PD目标。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者使用常规氟康唑TDM。
生物分析
已经公布了氟康唑TDM的几种色谱分析方法。
氟胞嘧啶
药代动力学
氟胞嘧啶的Vd为0.6至0.9L/kg，主要通过肾脏消除而清除。观察到患者之间的PK差异很大，导致氟胞嘧啶浓度变化。
药效学
cmaxmg/L的已经在若干临床研究与肝脏*性和骨髓抑制相关联的。25mg/L的浓度可以选择性地扩增抗性白色念珠菌突变体。
重症患者用药
没有足够的临床数据来支持改变氟胞嘧啶的剂量以在危重患者中获得最大的疗效。适合肾脏功能的基于体重的标准剂量是合适的。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者接受常规的氟胞嘧啶TDM治疗。
相对于预防*性而言，仍然很少描述TDM指导的剂量以优化氟胞嘧啶的功效。如果执行TDM，一个cmax的mg/L和Cmin的≥25mg/L的可以用来防止氟胞嘧啶*性和耐药性。
生物分析
已经针对氟胞嘧啶TDM公开了几种色谱测定法。
伏立康唑
药代动力学
伏立康唑具有亲脂性，表现为大Vd，主要通过肝脏代谢清除。血浆蛋白结合率为58%。伏立康唑在成人中表现出非线性PK，在所有患者群体中表现出广泛的个体间PK变异性。
药效学
在侵袭性真菌感染的治疗中，≥1或≥2mg/L，以及Cmin与MIC（Cmin/MIC）比值为2–5，与改善临床结果有关。虽然没有明确的接触-反应关系建立伏立康唑预防，但据报道突破性真菌感染更可能与?≤?1.5–2mg/L的Cmin有关。≥4.5–6mg/L的Cmin与伏立康唑相关的肝*性和神经*性有关。
危重病人的剂量
对于侵袭性真菌感染，建议每12小时静脉注射6毫克/千克，连续两次，然后每12小时静脉注射3-4毫克/千克。
危重病人的TDM
专家组建议，当伏立康唑用于危重病人时，应常规进行TDM。
TDM引导下伏立康唑治疗侵袭性真菌感染已被证明可以改善临床反应，减少伏立康唑因不良事件而停药。危重病患者的可用数据有限，但在标准剂量伏立康唑的患者中观察到了次优暴露和负面临床结果。此外，最近的出版物报道了炎症反应在伏立康唑不可预测的PK中的重要作用，C反应蛋白（CRP）每增加1mg/L，Cmin升高0.mg/L。由于炎症在危重病人中很常见，这可能对伏立康唑中*的发生率产生重大影响。推荐使用2到6毫克/升的Cmin靶点来指导伏立康唑的剂量。
生物分析测定
伏立康唑TDM的几种色谱分析方法已经发表。
抗病*药
阿昔洛韦/伐昔洛韦
药代动力学
伐昔洛韦是口服阿昔洛韦的前药，阿昔洛韦具有中等的亲脂性，表现出较大的Vd，主要通过肾脏消除而清除。
药效学
将阿昔洛韦暴露与临床疗效和*性联系起来的数据有限。尽管阿昔洛韦/伐昔洛韦在治疗单纯疱疹病*（HSV）感染中的功效与AUC和药物保持高于50％抑制浓度的时间有关（EC50；T?EC50），这些指数需要进一步调查。较高的浓度，特别是在肾功能不全的患者中，与胃肠道和神经系统不良事件的可能性有关。
重症患者用药
对于有免疫能力的患者，严重的病*感染建议每小时8小时标准剂量10-15mg/kg。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者使用常规的阿昔洛韦TDM。
很少有报告可在阿昔洛韦TDM，且大多包括脑炎患者。如果进行TDM，建议的Cmin为2-4mg/L。
生物分析
已经发布了几种用于阿昔洛韦TDM的HPLC-UV和LCMS-MS测定法。
奥司他韦
药代动力学
奥瑟他韦是亲水性的，表现出较大的Vd且主要通过肾脏消除而清除。其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐（OC）表现出最小的个体间和个体内PK。
药效学
在临床疗效或*性方面，奥司他韦和OC暴露之间尚无明确的关系。尽管奥司他韦在流感动物模型中的功效似乎是剂量依赖性的，但尚未建立正式的暴露-反应关系。已经提出的是，AUC0-24或AUC0-24/EC50可能是合适的指数来指导治疗，但进一步的研究是必要以验证这些发现的临床相关性。较高的AUC0-12OC暴露量与轻度至中度不良事件有关。OC的PK似乎是可预见的，尽管这在PK变异为低健康志愿者被大多确定。
重症患者用药
目前建议每天一次或两次的75mgPO剂量用于预防和治疗重症患者的流感。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重患者使用常规的奥司他韦TDM。
尽管支持奥司他韦TDM的临床数据有限，但法国研究人员最近描述了扑热息痛吸收试验可用于预测重症患者的OC吸收和可能的血浆浓度。
生物分析
奥司他韦TDM的几种HPLC-UV和LC/MS-MS测定方法已经发表。
利巴韦林
药代动力学
利巴韦林显示出较大的Vd（≥18L/kg），并且主要通过肾脏消除得以清除。据报道该药物具有广泛的个体间PK变异性，包括生物利用度。
药效学
关于利巴韦林暴露与疗效以及*性发生之间关系的报道不一致。尽管更高Cmin]和AUC的值已与丙型肝炎病*（HCV）或在一些研究中持续的病*学应答的消除相关联，这是需要注意的重要，许多研究也显示这些参数与持续的病*学应答之间没有关联。与第一代药物相比，AUC0-4（1.76mgh/L）和AUC0-12（3.01mgh/L）可能是更好的持续病*学应答预测指标。Cmin或任何单个时间点。虽然溶血性贫血已与连接Cmin的2.3-3.5，一些研究已经发现没有相关性显著。此外，其他研究表明，其他因素（例如，pegIFN-α-2a水平）可能比利巴韦林浓度对结果有更大的影响。
重症患者的TDM
专家小组既不建议也不不鼓励危重病人接受常规的利巴韦林TDM。
由于丙型肝炎不再被视为病原体，而是根据不同的基因型来对待，而利巴韦林TDM的争议已经讨论了至少十年，并且旧的组合伴侣已不再是最新技术。此外，目前关于利巴韦林暴露与治疗或*性作用之间的关系存在矛盾的数据。然而，必须注意的是，与基于体重的给药相反，已证明TDM引导的病*唑剂量显着改善了慢性丙型肝炎1型患者的持续病*学应答。尽管在TDM组中贫血更为严重，但使用促红细胞生成素β可以很好地控制贫血。最近，TDM被认为是指导副粘病*感染的肺移植接受者利巴韦林治疗的有用工具。
生物分析
已经发布了利巴韦林TDM的几种HPLC-UV和LC/MS-MS测定方法。
未来调查的主要领域
ICU脓*症和脓*性休克的最佳抗菌药物暴露和PK/PD靶点
需要尽快进行最佳的静脉抗微生物治疗，最好在脓*症和脓*性休克识别的第一小时内进行。经验性的抗微生物治疗应尝试覆盖所有可能的病原体（细菌，真菌和/或病*），并且假定是感染源的组织间质液需要有效暴露。由于极端的病理生理变化可能会影响抗菌素暴露，因此需要确定和考虑与脓*症和脓*性休克的重症患者相关的与PK/PD改变相关的因素。需要进一步阐明为患者带来利益的最佳抗菌药物暴露和PK/PD目标，然后才能改善该人群的适当给药方案和策略。应研究生物标志物作为抗微生物反应替代物的作用，因为可以进行较早的治疗干预，而不是依赖于临床体征和症状。需要更多有关抗微生物药的血浆和目标部位组织PK的数据，尤其是在治疗的前24小时，以评估当前给药方案在该患者人群中的适用性。
最佳的抗菌药物暴露量可减少ICU中的耐药性发展
该小组的大多数治疗目标都集中在最大程度地提高临床和微生物学疗效上，而不包括抑制耐药性。但是，对于大多数抗微生物药物，急需临床数据来定义可将耐药性出现最小化的阈值，以及它们是否对患者安全。
TDM对危重患者个性化抗菌药物剂量的影响
只有少数研究试图比较TDM制导抗菌剂量与结果的临床结果没有这种干预。目前，大多数数据来自小规模且未经控制的研究，这些数据本身不足以支持ICU具体实践向常规抗菌TDM的转变。因此，应在该人群中进行以患者为中心的，以患者为中心的结果为重点的精心设计和对照研究，以评估将TDM纳入日常ICU实践的真正益处。
TDM的工具和要点
目前，危重患者的常规抗菌TDM受缓慢的周转时间限制，即使在专家中心，也只能在采血6-8小时后才能获得抗菌药物的浓度，这可能会导致剂量改进延迟。此外，在大多数加护病房，TDM可能并不适用于所有重要的抗生素，当然，不是24小时，每周7天。可以开发出一种易于使用的基于色谱的方法，该方法能够快速，可靠地同时测定血浆和组织中的抗菌素浓度，现在有些方法已在临床中常规使用。尽管通常在血液基质（例如血浆或血清）中进行浓度测量，但是对于常规TDM，需要以最低限度或非侵入性的方法对几种替代采样策略（例如干血斑和容积吸收性微样品）进行进一步研究和验证。在重症患者中。重要的是，这些“患者友好”策略可能在偏远和资源有限的环境中建立TDM中心方面发挥重要作用。
结论
尽管替代的给药策略可以改善危重患者的抗菌药物暴露，但该患者人群的PK极端变异性意味着某些患者仍可能接受次优的抗生素暴露，从而导致无法预测的临床结果。TDM指导剂量是确保所有重症患者达到治疗性抗菌药物暴露的唯一安全有效方法。TDM指导的剂量已被证明对氨基糖苷类，伏立康唑和利巴韦林具有临床益处。对于ICU中最常见的抗生素和抗真菌药，已经建立了明确的治疗范围，对于这些药物，危重患者的常规TDM可能有用。具体来说，当危重病患者使用以下一种抗生素或抗真菌药时，我们建议常规TDM：氨基糖苷类，β-内酰胺类抗生素，利奈唑胺，替考拉宁，万古霉素和伏立康唑。对于抗病*药，需要进行紧急研究，以确定对患者有益的治疗靶标，并确定抗病*TDM在该患者人群中是否确实有功。尽管我们认为TDM应该成为每个ICU中大多数抗菌药物的护理标准，但是在常规TDM可以在全球范围广泛采用之前，必须解决重要的障碍，例如机构中生物分析专家和TDM指标的可用性。
---IntensiveCareMed.Jun;46(6):-.doi:10.7/s---1.
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