由医院汪建平教授和邓艳红教授牵头开展的FOWARC研究[1]在今年9月再登国际权威肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology,JCO）。该研究此前分别于、年两次入选ASCO大会口头报告，初期结果已于年发表于JCO[2]，今年再次入刊将为优化局部进展期直肠癌(LARC)新辅助治疗模式提供更新的证据。
汪建平教授
医院荣誉院长
结直肠肛门外科、直肠癌联合门诊
医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。国务院特殊津贴专家，美国外科学院院士，美国结直肠外科协会（ASCRS）荣誉委员
学术任职：现任亚太地区肠造口康复治疗协会中国区主席、中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组原组长、中国医师协会结直肠外科医师委员会副主任委员、日本消化器外科学会会员、广东省医学会副会长、广东省医师协会副会长、广东省医学会肛肠分会主任委员，担任《中华胃肠外科杂志》主编、《GastroenterologyReport》主编、《TechniquesinColoproctology》编委（SCI），卫生部《结直肠癌诊疗规范》年-年版专家组组长、全国五年制临床医学规划教材《外科学》第五、六版编委，第七版副主编，第八版、第九版主编，《中华外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《癌症》、《大肠肛门外科杂志》特邀编委。
肿瘤内科主任邓艳红主任医师
学术任职：中国结直肠癌诊疗规范（版和版）专家组成员、中国老年医学会肿瘤分会副会长、中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)副秘书长及结直肠癌专业委员会副主委、广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员、广州市抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会委员、中国医师协会MDT专业委员会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗青年委员、中国女医师协会消化肿瘤专业委员会委员、广东省医学会肿瘤学分会委员及生物标志学组副组长
研究目的
FOWARC研究是一项多中心，开放标签的Ⅲ期研究，旨在探究在LARC中：1.新辅助治疗更优的治疗组合，能否进一步提高病理完全缓解率(pCR)和3年无病生存期(DFS)；2.由于放疗（RT）带来的*副反应持续时间长且难以缓解，因此想进一步探究新辅助化疗是否可以部分替代新辅助放化疗，避免放疗产生的*副反应，从而进一步保全患者器官功能、提高生活质量。
研究设计
研究自年6月至年2月期间，共纳入例（12例撤出试验后剩下例患者）Ⅱ（T3-4N0）或Ⅲ期（T1-4N1-2）的直肠癌患者（原发灶距肛门边缘12厘米以下），患者随机分配至三个治疗组：分别为5-FU+RT（N=），mFOLFOX6+RT（N=），以及单纯mFOLFOX6（N=），随后接受直肠全系膜切除术（TME）和术后化疗（如图1所示）。主要终点是3年DFS，定义为从随机分组到不完全手术切除，出现局部或转移复发或死亡的时间间隔。
研究结果
研究近期疗效结果显示，mFOLFOX6+RT组的pCR率(28%)高于5-FU+RT组(14.3%)和mFOLFOX6组(6.1%)，达到降期(yp0~1期)的患者比例分别为57.4%、37.6%、35.8%。基于mFOLFOX6的术前放化疗比基于5-FU的术前放化疗有更高的pCR率，尽管术前单用mFOLFOX6的pCR率低于术前放化疗，但其肿瘤降期率与基于5-FU的术前放化疗相似，且*性更小，术后并发症少。
研究中位随访45.2个月，在意向治疗(ITT)人群中，共观察到例患者(5-FU+RT组46例，mFOLFOX6+RT组39例，mFOLFOX6组46例)接受非根治性手术、出现局部复发或转移或全因死亡。在肝或肺转移方面，各组间无显著差异。
主要终点DFS结果显示，5-FU+RT组的3年DFS率为72.9%（SD3.6%），mFOLFOX6+RT组为77.2%(SD3.4%)，mFOLFOX6组为73.5%（SD3.6%），三组DFS无统计学差异（如图2所示）。
多变量分析表明，与DFS不佳相关的因素有ypTNMⅡ或Ⅲ期、肿瘤退缩分级2或3级、癌结节和神经浸润。
R0/1切除后3年局部复发率情况为，5-FU+RT组为8.0%（SD2.4%），mFOLFOX6+RT组为7.0%（SD2.1%），mFOLFOX6组为8.3%（SD2.3%）（如图3所示）。
多变量分析中，临床直肠系膜筋膜受累和神经浸润与局部复发率增高显著相关。
5-FU+RT组3年总生存(OS)率为91.3%（SD2.3%），mFOLFOX6+RT组为89.1%（SD2.6%），mFOLFOX6组为90.7%（SD2.4%）（如图4所示）。在包括例接受手术患者在内的符合研究方案人群中也观察到了类似的结果。对于无造口及无局部复发的患者，收集了肛门功能相关数据，近期随访资料显示，未接受RT的患者（5-FU+RT组61例，mFOLFOX6+RT组79例，mFOLFOX6组89例）在每日排便次数、Wexner评分、液便失禁和夜间失禁等方面肛门功能更好。
研究结论
在局部进展期直肠癌新辅助治疗中，mFOLFOX6联合或者不联合放疗，与氟尿嘧啶同步放疗相比，3年DFS率无显著统计学差异。mFOLFOX6单纯化疗组与氟尿嘧啶同步放疗有相似的局部复发率、3年DFS率及3年OS率，需要进一步研究评估放疗在联合方案中的作用。
研究解读与优势分析
高质量研究再登JCO
FOWARC研究是首个在中国人群中开展的，比较LARC不同模式新辅助治疗的大型III期多中心随机对照研究。该研究共入组例患者，术前化疗完成率为94%，90%以上患者完成了全量放疗，80%患者进行了高质量的TME，80%以上患者接受了预先设定的术后化疗，中位随访时间45.2个月。FOWARC研究设计科学严谨，提供了高级别循证医学证据，对我国直肠癌临床治疗实践和该领域未来的研究方向具有重要的指导意义和价值。
mFOLFOX6+RT有望成为直肠癌新辅助治疗新策略
强化化疗是术前新辅助强化治疗的一种模式，在标准氟尿嘧啶类药物单药同期放化疗（CRT）模式下引入奥沙利铂可明显提高肿瘤退缩率。FOWARC研究近期疗效结果显示，mFOLFOX6+RT组pCR率(28%)明显高于5-FU+RT组(14.3%)和mFOLFOX6单纯化疗组(6.1%)，较5-FU+RT组pCR提高近一倍。对于低位直肠癌、保肛意愿强烈的患者采用“等待观察（watchandwait）”策略需要pCR率更高的方案，因此mFOLFOX6+RT有望成为该人群更佳治疗选择。从临床经验来看，对于中国人群，新辅助治疗引入奥沙利铂，耐受性良好，治疗完成度高。
LARC新辅助治疗“减法”探索，有助于解决放疗资源稀缺问题
FOWARC研究结果表明，尽管mFOLFOX6单纯新辅助化疗组pCR率在3个组中最低（6.5%比5-FU+RT组14.0%和mFOLFOX6+RT组27.5%，顺序下同），但其肿瘤降期率与5-FU+RT组相似（35.5%比37.1%和56.4%）。年最终结果更新：3个组R0/1切除局部复发率（LR，8.0%比7.0%和8.3%，p=.）、3年DFS(72.9%比77.2%和73.5%,p=.）、OS（91.3%比89.1%和90.7%,p=.）差异均无统计学意义。中国大陆地区近年来放疗单位、相关专业人员和设备均呈明显增加趋势，资源分布和人员结构日趋合理，但局部地区仍存在放疗设备不能满足医疗需求、专业技术人员缺乏等现实问题。相当一部分LARC患者无法获得标准CRT治疗，更需要改良新辅助治疗模式、符合其实际医疗条件。虽然该研究未事先进行非劣效设定，但mFOLFOX6单纯化疗组结果支持了“先行单纯新辅助化疗后评估，若肿瘤降期显著或可避免放疗”的治疗理念。这一结果将对全球LARC新辅助治疗模式产生重要影响，也为无法获得或无法耐受放疗患者带来福音，同时避免了一定程度的过度医疗和资源浪费。以上数据是FOWARC研究亮点之一，证明单纯新辅助化疗的疗效理想，有可能部分取代放化疗。而且单纯化疗组患者近期并发症（如吻合口瘘、吻合口狭窄）和长期并发症发生率（低位前切除综合征）与联合放疗组相比均有明显降低。FOWARC研究进一步随访了无造口及无局部复发的患者肛门功能情况。结果显示，未接受RT的患者（5-FU+RT组61例，mFOLFOX6+RT组79例，mFOLFOX6组89例）在每日排便次数、Wexner评分、大便失禁和夜间失禁等方面肛门功能更好，极大改善了患者的生活质量。规范含奥沙利铂新辅助方案全身化疗剂量使用。
至今为止，国际上已开展了多项研究以探索术前强化治疗方案，旨在降低远处转移，提高直肠癌患者生存。全球大型Ⅲ期探索术前CRT中引入奥沙利铂的研究一共有6个：ACCORD-12[3]、STAR-01[4]、R-04[5]、CAO/ARO/AIO-04[6]、PETACC-6[7]和中国FOWARC[1,2]研究。目前仅有德国CAO/ARO/AIO-04研究结果显示，联合奥沙利铂提高了3年DFS，但仍未改变临床实践。从肿瘤病理完全缓解角度看，CAO/ARO/AIO-04（17%比13%）、FOWARC研究为阳性研究（27.5%比14%），ACCORD-12研究为边界阳性（19%比14%）。而肿瘤消退分级TRG0/1级（即包括显著缓解和完全缓解）指标看，ACCORD-12研究（39.4%vs28.9%，P=0.）和FOWARC研究（68.8%vs48.4%）均为阳性。以上结果显示，奥沙利铂的加入提高了肿瘤退缩程度，尤其是中国FOWARC研究，pCR率和肿瘤缓解率达到新高。国外研究中多将奥沙利铂作为放疗增敏剂引入治疗，采用单周方案50-60mg/m2剂量，与放化疗同步使用5周，如ACCORD、PETACC-6研究等；FOWARC研究则是采用mFOLFOX6方案，奥沙利铂标准全身化疗剂量85mg/m2，每2周方案和放疗同步。小剂量奥沙利铂增敏放疗的化疗强度不足，可能无法发挥其协同治疗的作用。此外每周给药方案的治疗频率过高，患者在接受治疗后身体状态和功能无法充分恢复，也有可能造成机体损伤从而减少治疗带来的获益。上述原因也许是国外类似研究未能提高患者pCR和DFS时间，从而得出阴性研究结果的潜在原因。FOWARC研究为临床使用含奥沙利铂的新辅助方案剂量（将小剂量50-60mg/m2提升至标准全身化疗剂量85mg/m2）提供了高级别证据。临床上，这一用药观念也越来越受到中国专家的认可，即在新辅助阶段使用含奥沙利铂的同步放化疗方案时，应使用奥沙利铂全身标准化疗剂量，方能提高pCR。
LARC新辅助化疗“加法”策略，长期获益未来可期
目前，LARC新辅助治疗的研究探索，虽然未能成功将高pCR转化为最终生存获益，但提高pCR率仍然是该治疗人群的短期目标。FOWARC研究中，新辅助双药化疗mFOLFOX6组pCR率为6.5%。医院发起了另一项mFOLFOXIRI改良三药方案单纯新辅助治疗LARC的II期单臂研究（FORTUNE研究），该研究入组例患者，接受4-6程三药方案治疗。初步疗效显示R0切除率为99.0%，pCR率高达20.4%，42.7%患者肿瘤降期到ypT0-2（I期），总体方案耐受性良好。同时通过倾向性匹配评分，比较了mFOLFOXIRI单纯新辅助化疗和氟尿嘧啶单药标准放化在LARC中的疗效。结果显示，三药组和CRT组pCR率分别为23.3%和13.7%，肿瘤降期率分别为45.2%和39.7%。患者生存有改善趋势，期待最终结果发布。
在如今纷繁复杂的治疗手段上，研究者们一直在探寻提高疗效，改善手术质量和直肠癌患者的生活质量，最大程度保留患者器官功能等方面，作着不懈的努力。FOWARC研究结果的出炉，对于LARC治疗领域而言，颠覆了传统上被认为对进展期直肠癌不可或缺的治疗手段，对提高患者生活质量，保护器官功能以及优化我国医疗资源分配具有重要意义。这是研究者的初衷，也契合了目前肿瘤界热议的在新辅助放化疗方面“做减法”的治疗理念。新治疗策略在丰富直肠癌新辅助模式的同时，更将进一步推动直肠癌治疗向新的征程迈进！
参考文献
1.DengY,ChiP,LanP,etal.NeoadjuvantModifiedFOLFOX6WithorWithoutRadiationVersusFluorouracilPlusRadiationforLocallyAdvancedRectalCancer:FinalResultsoftheChineseFOWARCTrial.JClinOncol.Sep26:JCO.doi:10./JCO.18..
2.DengY,ChiP,LanP,etal.ModifiedFOLFOX6WithorWithoutRadiationVersusFluorouracilandLeucovorinWithRadiationinNeoadjuvantTreatmentofLocallyAdvancedRectalCancer:InitialResultsoftheChineseFOWARCMulticenter,Open-Label,RandomizedThree-ArmPhaseIIITrial.JClinOncol.Sep20;34(27):-7.
3.GerardJP,AzriaD,Gourgou-BourgadeS,etal.Comparisonoftwoneoadjuvantchemoradiotherapyregimensforlocallyadvancedrectalcancer:resultsofthephaseIIItrialACCORD12/-Prodige2.JClinOncol28:8-44,
4.AscheleC,CioniniL,LonardiS,etal:Primarytumorresponsetopreoperativechemoradiationwithorwithoutoxaliplatininlocallyadvancedrectalcancer:PathologicresultsoftheSTAR-01randomizedphaseIIItrial.JClinOncol29:-,
5.AllegraCJ,YothersG,O’ConnellMJ,etal:Neoadjuvant5-FUorcapecitabineplusradiationwithorwithoutoxaliplatininrectalcancerpatients:AphaseIIIrandomizedclinicaltrial.JNatlCancerInst:djv,
6.RodelC,GraevenU,FietkauR,etal:Oxaliplatinaddedtofluorouracil-basedpreoperativechemoradiotherapyandpostoperativechemotherapyoflocallyadvancedrectalcancer(theGermanCAO/ARO/AIO-04study):finalresultsofthemulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol16:-89,
7.SchmollH-J,HaustermansK,PriceT,etal:Preoperativechemoradiotherapyandpostoperativechemotherapywithcapecitabineandoxaliplatinversuscapecitabinealoneinlocallyadvancedrectalcancer:Disease-freesurvivalresultsatinterimanalysis.ProcAmSocClinOncol32:a,
审批编码SACN.OXA.19.10.14，有效期至年5月
预览时标签不可点